Resistensi obat, adalah ketika kondisi dimana rejimen obat ARV tidak mampu lagi melawan HIV yang ada didalam tubuh, dengan kata lain obat ARV yang di minum gagal mencegah HIV bereplikasi dan menyebabkan jumlah virus terus bertambah dan merusak CD4, sehingga jumlah CD4 kian berkurang dari waktu kewaktu. Akibat dari  resistensi pengobatan ini adalah tidak tersupresinya viral load HIV, dan percepatan penurunan sistem kekebalan tubuh dan juga semakin sulitnya mencari kombinasi rejimen obat yang sesuai.

HIV yang resisten terhadap salah satu obat juga dapat ditularkan  keorang lain, sehingga orang yang tertular akan memiliki virus yang juga resisten terhadap jenis ARV sebelum memulai pengobatan, dan ini akan membatasi pilihan pengobatan dan tidak bisa menggunakan obat yang sama seperti orang lain yang menjalani pengobatan dengan ARV standar.

Untuk menghindari resiko tertular HIV yang sudah resisten dengan beberapa ARV, direkomendasikan menggunakan kondom ketika hendak berhubungan seksual dan kondom bisa di gunakan saat melakukan hubungan seksual dengan orang yang tidak diketahui status kesehatan seksualnya atau belum tersupresi jumlah virusnya. Melewatkan dosis obat memperbesar resiko HIV bereplikasi lebih banyak yang bisa meningkatkan kemampuan virus untuk bermutasi dan menghasilkan HIV yang resisten terhadap salah satu obat yang di minum.

Dengan kepatuhan bagus maka resistensi dapat dicegah, dan tetap bisa menggunakan obat yang sama hingga bertahun-tahun kedepan dengan kinerja terbaik obat tersebut.

Namun ada faktor lain yang dapat menyebabkan resistensi terhadap obat ARV tertentu yaitu penyerapan obat yang buruk kealiran darah yang mengakibatkan konsentrasi obat rendah, dan tidak optimal dalam melawan HIV. Obat-obatan tertentu harus diminum sebelum makan atau sesudah makan agar daya serap obat ke dalam tubuh bisa optimal.

Dengan berkembang pesatnya kemajuan pengobatan HIV, masalah resistensi saat ini dapat lebih mudah dihindari dengan hadirnya kelas obat ARV yang memiliki penghalang resisten yang tinggi seperti pada obat ARV golongan inhibitor protease dan inhibitor integrase.

Kabar baiknya adalah di Indonesia sudah tersedia obat yang memiliki resiko resisten cukup rendah yaitu dolutegravir yang di kombinasikan dengan tenofovir dan lamivudine (TLD). TLD ini bisa digunakan pada pengobatan lini 1 dan 2. TLD memiki tingkat ketahanan akan resistensi yang cukup tinggi karena dapat bertahan dalam peredaran darah cukup lama bila dibandingkan dengan ARV rejimen lainnya

Viral Load Undetectable hanya mencegah penularan HIV tetapi tidak mencegah penularan IMS apapun.